投资逻辑
创新药板块投资核心要素：创新+国际化。创新药板块是日本医药行业上世纪90年代最具投资价值的子板块，在日本医药行业当时整体承受降价压力的背景下，创新药企业依托丰富的新药管线提升利润率，通过海外扩张寻求增量，在当时走出独立走势。中国医药市场较美国、欧洲等仍属于较小的市场，恒瑞现在正在将自己研发的优秀创新产品推向国际，这将是公司长期发展的最主要推动力。
公司新药研发渐入收获期：年，恒瑞医药第一个一类新药艾瑞昔布获批上市，公司收获第一个创新药；年年底，小分子靶向药阿帕替尼上市，公司开始进入研发收获期。公司在抗肿瘤领域布局了阿帕替尼、法米替尼、吡咯替尼等小分子靶向药，抗肿瘤辅助用药19K，单抗药物偶联物ADC，免疫检查点抑制剂PD-1单抗等一系列品种；公司的糖尿病研发管线也十分丰富，包括DPP4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GPR40激动剂、长效胰岛素INS等多个新药,兼顾口服药和生物制剂，有望将糖尿病领域打造成下一个针对大病种治疗领域的重磅创新药平台。此外，公司在心脑血管、麻醉、免疫领域等也布有强大的研发管线。
公司海外扩张寻求新的增量：公司通过与Incyte、Sandoz、Teva、Sagent等公司合作进入海外仿制药市场。年9月公司公告与Incyte达成里程金协议，将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单抗有偿许可给美国Incyte公司共同开发。而且现在已经有多个创新产品在美国开展临床。公司开始进入创新药+国际化的新阶段，公司已经表现出成长为全球大药企的潜力，走出了“国际范儿”。
风险
招标定价影响、新药研发风险、新药推广进程、出口波动。
目录
日本医药行业创新药板块投资核心要素：创新+国际化
恒瑞医药概况：国内医药工业龙头
国内领先的创新药企业
新药研发管线丰富，预计未来每年至少一个新药上市
恒瑞医药走在抗肿瘤药技术创新前沿
糖尿病研发管线实力雄厚，打造下一个重磅药系列
国际化——出口拉动盈利增长
日本医药行业创新药板块投资核心要素：创新+国际化
在我们之前发布的日本医药研究系列报告中提出，日本医药行业，尤其仿制药板块自年受药品降价政策的影响开始到年股价、业绩表现惨淡，整个日本医药板块表现可谓泥沙俱下。
而当时日本创新药公司普遍走出了逆市的独立走势，通过新药提升利润率，通过国际化寻找增量市场，股价、业绩均表现亮眼，成为日本医药行业当时最具投资价值的子板块。
~年日本医药板块泥沙俱下
来源：Bloomberg,国金证券研究所
日本创新药板块历史走势情况
来源：Bloomberg,国金证券研究所
我们总结了当时投资日本创新药行业选股的核心要素是持续的新药上市、及时的国际化。
创新药投资核心要素1：持续的新药
本土化发展需要依靠持续培育上市新药。在日本国内市场整体受降价影响增长缓慢的情况下，只有新药突破能够为本土企业带来增长空间。从财务指标上看，新药能够带来利润率的提升。
日本创新药企业净利润率统计
来源：Bloomberg、公司年报、国金证券研究所
从武田制药、三菱田边和中外制药等创新药企业的股价图中可以看出，重磅炸弹级创新药的上市和预期是股价最大的催化剂。
日本主要创新药上市公司历史股价与重点新药上市
来源：国金证券研究所
创新药投资核心要素2：及时的国际化
我们将日本成功进行国际化的创新药企业与本土创新药企业的股价走势进行分离，发现明显差异。国际化创新药企业的股价图存在两个明显的峰值，并且重心逐步上移。而本土创新药企业，除了被罗氏控股的的中外制药，和受创新药利好的三菱田边以外，均长年横盘。
国际化创新药企业历史股价图
来源：Blommberg，国金证券研究所
非国际化创新药企业历史股价图
来源：Blommberg，国金证券研究所
目前，武田、安斯泰来、卫材、第一三共等多家制药企业已经成为名副其实的国际制药企业，外海业务增长成为日本这些企业发展的主要动力。
13家创新药企业海外销售占比
来源：公司公告、国金证券研究所
-年海外销售收入复合增长率
来源：公司公告、国金证券研究所
同时，扩展海外业务能降低本土降价带来的负面冲击。由于欧美发达国家的药价水平明显高于日本，较大的海外业务能够支撑日本制药企业的产品价格，缓解药品降价带来的负面冲击。
国际化创新药企业药品年降价对股价冲击较小
来源：Bloomberg、MHLW、国金证券研究所
我国医药行业当前基本对应日本上世纪90年代初的阶段，医保控费、招标降价、仿制药整体进入寒冬期，从日本医药行业的发展经验看，持续的新药和及时的国际化使创新药企业成为最具价值投资的公司，这两点在当前的恒瑞医药均已体现。
在国内药品行业降价的背景下，恒瑞医药通过丰富的新药管线提升利润率，通过海外扩张寻求增量，这两点也是促成当时日本的武田制药和安斯泰来成为牛股的主要原因。
恒瑞医药概况：国内医药工业龙头
恒瑞医药成立于年，年在上交所上市，拥有国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地，是国内药企产品研发管线最为齐全的公司之一。
江苏恒瑞医药集团有限公司持有恒瑞医药24%的股份，董事长孙飘扬持有集团公司89%的股权，为集团公司第一大股东。恒瑞医药下属11家控股子公司，集研发、生产、销售、出口为一体。
恒瑞医药股权结构、控股子公司
来源：公司公告，国金证券研究所
公司收入和利润维持稳定增长，年收入达到74.5亿，同比增长20.2%，归属母公司所有者净利润达到15.2亿，同比增长22.6%。
恒瑞医药历年营业收入、净利润增长情况
来源：Wind,国金证券研究所
公司经营性现金流增长情况
来源：Wind,国金证券研究所
国内领先的创新药企业
领先的研发体系是创新药研究的基础
恒瑞医药现有四个研发中心和一个临床医学部，构成了领先的研发创新体系：
?美国研究中心：年成立于新泽西，目前拥有30多名资深研究员在该中心从事创新药研究，该中心同时承担ANDA、API美国市场准入及销售业务。
?上海研究中心：年成立，投资3.5亿，拥有10,平米的国际标准实验室，配置世界一流装备，引入45名海归技术人员，现有多位研究人员，其中博士48人，硕士人。下设新药化学和生物两大模块，强化肿瘤和糖尿病新药研究开发。
?连云港研发中心：年成立，占地20,平米。现有各类技术人员名，主要承担工艺开发、制剂研究、质量标准制定、药理毒理评价、样品提供等下游研究工作。
?成都研发中心：主要承担公司创新药物的后期研究工作，进行制剂研究、临床使用、申报生产。
?上海医学部：主要从事新药临床及申报等工作，现有多位工作人员，其中博士11人、硕士25人。
研发产品管线触及诸多治疗领域
恒瑞医药在研产品管线非常丰富，触及多个治疗领域，尤其以抗肿瘤领域和糖尿病领域的研发技术居于国内前列、世界前沿。
公司除了在抗肿瘤领域、造影剂、麻醉剂等传统领域和新介入的糖尿病领域以外，还在心血管领域、精神领域、血液领域、大输液领域、抗感染领域、消化系统、呼吸系统等治疗领域有丰富的产品布局。
公司拥有未来有机会成为重磅药的在研/申报生产产品主要包括法米替尼(抗肿瘤)、吡咯替尼(抗肿瘤)、SHR-A(ADC/抗肿瘤)、SHR-(PD-1单抗)、19K(肿瘤辅助用药)，瑞格列汀(降糖药)、恒格列净(降糖药)、呋格列泛(降糖药)、INS（长效胰岛素），海曲泊帕(TpoR激动剂)、瑞马唑仑(手术镇静)、SHR(痛风)等。
恒瑞医药在研创新药布局多治疗领域
来源：CDE,国金证券研究所
新药研发管线丰富，预计未来每年至少一个新药上市
公司研发实力雄厚，在研产品众多，有望保持未来五年每年至少一个新药上市的节奏。近年有望打造成重磅药的产品包括抗肿瘤小分子靶向药阿帕替尼、法米替尼、吡咯替尼，肿瘤辅助用药长效G-CSF19K，降糖药瑞格列汀、恒格列净等。
新药上市时间预估
来源：公司公告，国金证券研究所
抗肿瘤药方面：公司抗肿瘤药在研产品管线非常丰富，涵盖传统药物的剂型优化、小分子靶向药、单抗药物的研发，抗肿瘤技术走在全球研发前沿：拥有国内第一个抗体偶联药物(ADC)研发平台，以及免疫治疗领域的国内首个PD-1抗体，该药物已与美国Incyte公司签署协议，联合开发，体现了公司的研发实力。
除了继续布局抗肿瘤领域、麻醉药领域、造影剂等传统强势治疗领域外，恒瑞医药还聚焦糖尿病、心血管、血液系统等，积极布局多治疗领域，在研产品形成梯队，公司新药研发渐入收获期。
恒瑞医药重磅创新药布局一览
来源：CDE,国金证券研究所
公司管理层注重研发
?公司董事长孙飘扬是研发出身，坚持公司自主研发体系建设和研发投入，引进海外高端研发人才。
?研发总监张连山自年3月至8年7月，在美国礼来工作，曾担任多个研究项目的高级化学家、首席研究科学家以及研究顾问等职务；8年7月至年4月担任美国MarcadiaBiotech公司的高级化学总监，年8月任公司副总经理，年4月起任公司董事。
公司坚持研发投入
?公司每年投入研发费用约占公司净收入的10%，年为8.9%，在当前国内医药行业(A股,H股)中属于历年都保持研发投入高占比的公司。
国内医药公司研发投入占比
来源：Bloomberg,国金证券研究所
恒瑞医药历年研发投入保持~10%
来源：Bloomberg,国金证券研究所
?整体而言，我国企业研发投入偏低，年平均投入~3%左右；相比国际医药行业巨头礼来、阿斯利康、武田、诺华、辉瑞、默克等~20%的研发投入相比仍有很大差距。
国际医药公司研发投入占比
来源：Bloomberg,国金证券研究所
恒瑞医药走在抗肿瘤药技术创新前沿
肿瘤成为一种常见疾病
中国年肿瘤登记年报显示，中国年新发癌症病例数万例，按照平均寿命74岁计算，人一生中患恶性肿瘤的几率是22%，肿瘤已经成为了一种常见疾病。
全国恶性肿瘤发病率(1/）
来源：年中国肿瘤登记年报，国金证券研究所
全国恶性肿瘤死亡率(1/）
来源：年中国肿瘤登记年报，国金证券研究所
公司抗肿瘤药研发管线丰富
抗肿瘤技术大致历经了传统化疗药物、靶向药物、免疫治疗三个阶段，目前传统化疗药物依然占据国内抗肿瘤药物销售终端的主导地位，但由于其毒副作用明显，创新药企业纷纷聚焦抗肿瘤靶向药物和免疫治疗方法。
恒瑞医药在这三个治疗领域，均有丰富的产品布局。
?传统化疗药物方面，公司在国内市场占有率高，该类药物近几年增速开始放缓。
?靶向药物方面，公司有多个在研靶向药物，研发管线布局国内领先。
?在免疫治疗领域，公司掌握国际前沿技术，尤其在免疫检查点抑制剂研发方面。
抗肿瘤药物发展历程
来源：国金证券研究所
公司抗肿瘤药在研产品管线丰富，涵盖传统药物的剂型优化、小分子靶向药、单抗药物的研发。抗肿瘤技术走在国内甚至国际的研发前沿。
?去年上市的抗肿瘤小分子靶向药阿帕替尼，和明后年有望上市的法米替尼、以及肿瘤辅助用药长效G-CSF19K有望成为未来几年公司在抗肿瘤领域的重磅药。
?公司拥有国内第一个抗体偶联药物(ADC)研发平台；
?公司率先研发免疫治疗领域的国内首个PD-1抗体，该药物已与美国Incyte公司签署协议联合开发，体现了公司的研发实力。
恒瑞医药抗肿瘤领域在研产品管线
来源：CDE,国金证券研究所
传统化疗药物仍是抗肿瘤的一线用药
上世纪40年代后，继手术和放射治疗后，传统化疗药物出现，到目前为止，传统化疗药物多数仍是抗肿瘤的一线用药。
传统化疗药物主要包括烷化剂、抗代谢药、植物药、抗生素、激素平衡类药物，作用机理主要是抑制或者破坏癌细胞DNA复制以抑制肿瘤细胞增值。
?植物药包括紫杉醇、多西他赛、榄香烯等，国内市场主要厂家包括绿叶制药、恒瑞医药、赛诺菲、施贵宝等。
?抗代谢药包括培美曲塞、卡培他滨、替吉奥、吉西他滨、氟尿嘧啶等，国内市场主要厂家包括罗氏、豪森药业、礼来、齐鲁制药等。
?烷化剂包括奥沙利铂、环磷酰胺等，国内市场主要厂家包括恒瑞医药、赛诺菲等。
?激素类药物包括来曲唑、比卡鲁胺、阿那曲唑、依西美坦等，国内市场主要厂家有恒瑞医药、诺华、辉瑞、阿斯利康等。
公司传统化疗药物市场占有率高，增速放缓
根据医院统计，恒瑞医药48%的销售收入来自抗肿瘤药领域，传统化疗药物在当前的终端销售仍占主要部分。其中多西他赛占到18%，伊立替康、奥沙利铂、替吉奥等也占据较高比重。
年恒瑞医院统计
来源：医院数据，国金证券研究所
传统化疗药物价格相对便宜，部分纳入基药和医保，我国抗肿瘤药市场目前以传统化疗药物为主导。从医院终端市场格局来看，恒瑞医药的市场份额最大，年在占据8%的肿瘤药品市场份额，~年的复合增长率达到14%，年同比增长7%，传统化疗药物方面已步入稳健增长的成熟期。
恒瑞医药抗肿瘤药市场份额最高、增速稳定
来源：医院数据,国金证券研究所
虽然传统化疗药物能够快速抑制肿瘤增殖、转移，但对人体政策细胞的毒副作用大。上世纪90年代分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗方案提供了可能。
靶向药物研发热门——转型在即
靶向药物使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。与传统化疗药物相比，靶向药物价格昂贵，进入医保困难，但已有部分省份通过与药企谈判，将其纳入地方医保目录。
按照药物分子的大小，可分为小分子靶向药(替尼类为主)和大分子药物(单抗)。
世界上第一个获准上市的小分子、大分子靶向药分别是年由诺华研发的用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)的格列卫(甲磺酸伊马替尼)和年由基因泰克研发的针对BCR-ABL突变的慢性白血病患者的美罗华(利妥昔单抗)。
随着靶向药物被市场认可，其市场份额逐年提升。根据医院的统计数据显示，小分子靶向药物、单抗药物的市场占有率分别从年的2%、0.2%提升到年的9%、0.4%。
靶向药物市场占比逐年上升
来源：医院数据,国金证券研究所
年小分子靶向药中销售额最大的是美罗华，占据40%的市场份额，其医院终端销售额~年年复合增长率达到33%，其次为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、舒尼替尼等。
当前靶向小分子药物市场主要由外资企业把持，诺华占据~40%的市场份额，其次为阿斯利康25%、罗氏15%。但以恒瑞、豪森、和记黄埔、正大天晴为首的国内企业正加速研发小分子靶向药物。
国内在研靶向小分子药概览
公司有多个在研靶向药，管线布局国内领先
恒瑞医药自主研发的全球首个晚期胃癌小分子靶向药物甲磺酸阿帕替尼(艾坦)于去年11月份在国内上市，目前正在向肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌等领域拓展适应症，未来有望成为重磅药。我们预计艾坦今年的终端销售有望实现2.5亿。
公司另有在研小分子靶向药法米替尼、吡咯替尼有望在近两三年内上市，在研大分子靶向药物贝伐珠单抗，靶向药物产品梯队丰富。此外，公司拥有国内第一个ADC研发平台。
抗体药物偶联物，ADC(antibody-drugconjugate)，是由单克隆抗体与小分子药物(细胞毒素)偶联而成，其作用机理是通过单克隆抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原，然后利用细胞本身具备的内吞作用使化学药物进入肿瘤细胞体内发生药力，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。由于杀伤力强大的小分子药物进入肿瘤细胞体内才开始释放，ADC药物被认为可以显著提高药物的安全性，降低副作用，代表着单克隆抗体和小分子药物的研究前沿和发展方向。
年罗氏的T-DM1在美国上市，治疗HER-2阳性的乳腺癌，成为第一个治疗实体瘤的ADC单抗；目前该领域已经有2个新药上市，有45个公司进行ADC类药物研发，超过39个药物处在临床阶段。
公司的ADC单抗SHR-A针对HER-2阳性乳腺癌目前在临床前研究中。SHR-是公司ADC平台首个新药,也是国内第一个申报临床的ADC新药。
阿帕替尼——全球第一个胃癌小分子靶向药物
甲磺酸阿帕替尼(艾坦)是恒瑞医药自主研发的全球首个晚期胃癌小分子靶向药物，是抑制肿瘤组织血管生成的抗癌药物，通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，主要治疗人群为二线标准化治疗失败后的晚期胃癌患者。此外，肝癌、非小细胞肺癌研究进入三期临床，结直肠癌正在二期临床。随着适应症拓展，我们预计阿帕替尼未来有望成为超过20亿的重磅药。
阿帕替尼面对的诊疗人群十分广泛，根据WHO统计，年全球胃癌新发患者约95万人，中国占47%，其中，70%~80%的患者一经诊断就是晚期。阿帕替尼自年10月上市至年3月，我们预计终端销售收入在3万左右，预计年有望实现2.5亿销售额。
中国癌症地理分布图
来源：年中国肿瘤登记年报，国金证券研究所
在胃癌的分子靶向治疗领域，目前全球明确可用于胃癌的靶向药物除阿帕替尼外，还有曲妥珠单抗和雷莫芦单抗。曲妥珠单抗可用于HER-2阳性胃癌治疗，雷莫芦单抗尚未在国内上市。
三种药物比较：曲妥珠单抗作用于HER2靶点，年获FDA批准联合化疗用于胃癌一线治疗；雷莫芦单抗与阿帕替尼均为抗血管生成，应用于晚期胃癌治疗。由于HER2阳性的胃癌患者较少，曲妥珠单抗的应用人群不及抗血管生成类药物广。在两种抗血管生成的药物中，雷莫芦单抗在亚洲人群的临床试验结果不理想，也未在中国开展临床试验，阿帕替尼则在中国的胃癌患者中开展临床研究，针对性更强。阿帕替尼也是3种药物中唯一的小分子，也是唯一的口服药物，安全性更高，患者使用更方便。
国内外小分子靶向药上市后经历高速成长
抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼等已是临床中的主要品种。
国外重磅小分子靶向药物简介
来源：Bloomberg,国金证券研究所
伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼上市后都经历了高速增长，增速稳定后，年销售额在十亿美元以上。
施达赛上市后经历高速增长(美元百万)
来源：公司报告，国金证券研究所
索坦上市后经历高速增长(美元百万)
来源：公司报告，国金证券研究所
国内企业，浙江贝达自主研发的以表皮生长因子受体激酶为靶标的靶向抗癌药埃克替尼(凯美纳)于年获批上市，销售额在年已经到达5亿人民币，市场占有率由年的1%迅速提升到年的12%。
浙江贝达(埃克替尼)市场占有率迅速上升
来源：医院数据，国金证券研究所
阿帕替尼拓展适应症，未来有望成为重磅药
除了在胃癌方面的市场潜力，恒瑞医药目前正开展对阿帕替尼的Ⅳ期临床研究，进一步验证其有效性和安全性。同时，阿帕替尼与其他药物或化疗联合治疗胃癌已在研究中，拓展适应症的临床试验和研究也在积极进行中。肝癌、非小细胞肺癌研究进入三期临床，结直肠癌正在二期临床。
据年中国肿瘤登记年报，肺癌、肝癌、胃癌是我国男性恶性肿瘤的高发疾病，乳腺癌、肺癌、结直肠癌是女性恶性肿瘤最高发的疾病，阿帕替尼在这五个适应症领域均有涉及。随着适应症拓展，我们预计阿帕替尼未来有望成为公司在靶向小分子领域的重磅药。
男性恶性肿瘤发病率死亡率
来源：年中国肿瘤登记年报，国金证券研究所
女性恶性肿瘤发病率死亡率
来源：年中国肿瘤登记年报，国金证券研究所
法米替尼——主打肾癌、结直肠癌、鼻咽癌的广谱抗癌药
苹果酸法米替是恒瑞研发的me-better药物，先导化合物为索坦(苹果酸舒尼替尼)，由辉瑞公司生产，是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。索坦发挥抗癌作用的靶点包括PDGFR,VEGFR,FLT-3,CSF-1R,kit和RET。法米替尼是广谱抗癌药，结直肠癌和肾癌目前在进行三期临床，预计法米替尼将于明后年在国内上市。
辉瑞索坦于6年获批上市，获得FDA快速审批，从审批到上市仅花费6个月时间。索坦上市第一年即实现2.2亿美元销售收入，6~年复合增长率达到23%，年实现11.7亿美元销售收入。
索坦年销售额超过10亿美元
来源：Bloomberg,国金证券研究所
法米替尼临床适应症包括肾癌(III期)、结直肠癌(III期)、鼻咽癌(II期)、乳腺癌(II期)、胃肠道间质瘤(II期)、非小细胞肺癌(II期)、神经内分泌肿癌(II期)，我们预计法米替尼有望从明年开始陆续获批适应症，看好其广阔的市场空间。
HHPG-19K——国内首家拥有发明专利的长效G-CSF
HHPG-19K是恒瑞医药长效重组人粒细胞刺激集落因子(G-CSF)，用于提升白细胞数量。中性粒细胞(ANC)减少症是大多数化疗中最常见也是最严重的一种并发症，手术后易增加患者感染的危险性，导致化疗剂量减少、时间延误。
年，国外首次上市rhG-CSF，我国于年批准上市。rhG-CSF可特异性地刺激粒系祖细胞向中性粒细胞增殖分化，并维持其功能和存活，其疗效确定、安全性好。但半衰期短，需每日注射才能维持有效的血药浓度，导致患者治疗费用高、依从性差。
安进公司(Amgen)原研药G-CSF(Neupogen,非格司亭)于年获得FDA批准，其年销售额达到9.4亿美元，此后销售额平稳增长，4年达到11.8亿，年达到峰值14亿，年为11.6亿。
此后安进开发的Neupoten长效抑制剂(Neulasta,培非格司亭,PEG-G-CSF,聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子)通过对粒细胞集落刺激因子进行PEG修饰，延长在体内的代谢时间，于2年4月上市，2年即获得4.6亿美元销售额，4年获得17.4亿美元销售额，年为46亿美元销售额，2~年年复合增长率到达21%。
短效G-CSF年销售额稳定在12亿美金左右
来源：安进公司资料，国金证券研究所
长效G-CSF年销售额超过45亿美金
来源：安进公司资料，国金证券研究所
安进长效、短效G-CSF销售情况
来源：安进公司资料，国金证券研究所
当前我国临床使用的GCSF除了石药集团(.HK)的津优力以外，主要是短效GCSF，主要厂家包括齐鲁制药、麒麟鲲鹏（原研品）、杭州九源、哈药生物、厦门特宝，占据超过60%的市场份额，另外还有十几个药企生产短效GCSF。
石药集团津优力(PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液)由石药集团百克生物制药研发，与年10月获批上市。石药集团于年上市的肿瘤创新药津优力、多美素(脂质体阿霉素)、艾利能(榄香烯注射液)年为石药集团贡献~2.5亿人民币的收入，新药研发也推动石药集团市值从年的60亿港币迅速提升到目前的亿港币。
创新药布局推动石药集团市值突破亿港币
来源：Bloomberg,国金证券研究所
恒瑞医药研发的创新药聚乙二醇重组人粒刺激因子(HHPG-19K)使用PEG对连接基团进行修饰，连接集团在体内能够发生水解，力求保持GCSF的活性，该项发明已获得中国、欧洲的物质专利授权，也是恒瑞的长效G-CSF优于石药的津优力和安进的Neulasta的主要原因。
19K有望成为国内首家拥有发明专利的长效G-CSF，是生物制品注册分类9类新药，于年2月取得临床批件，年底完成三期临床试验，于年3月申报生产，年10月完成现场检查,目前是国内所有在研长效G-CSF申报厂家中进度最快的企业。
国内G-CSF主要申报企业
来源：CDE,国金证券研究所
市场空间估算——19K将成为20亿+的大品种
年国内医院G-CSF的销售额约8亿，我们按照4倍来估算总市场销售额，约32亿。
国内短效GCSF，主要来自麒麟鲲鹏、齐鲁制药、厦门特宝、杭州九源等，近期中标价格约为元/支；石药集团津优力中标价在3元以上/支。
短效G-CSF从化疗第三天起给药，共需~20次注射；津优力规格为3.0mg/支，推荐的使用剂量皮下注射ug/kg，每个化疗周期注射一次，平均单个化疗周期需要使用两针。
假设长效G-CSF可以替代当前50%的短效G-CSF市场份额，我们认为长效G-CSF的市场空间有望达到50亿。恒瑞医药19K临床效果好于石药津优力、安进Neulasta(Neulasta没有进入中国)，并依托恒瑞强大的销售网络和市场影响力，有望占到一半或者更高的市场份额，即25亿的市场规模。
长效G-CSF有望实现48亿市场规模
来源：国金证券研究所
虽然靶向药物与传统化疗药物相比，对正常组织的损害小，但是药物耐受性使其长期治疗的效果降低，长期用药存在严重不良反应。
抗肿瘤技术继传统化学药物、靶向药物治疗后，进入免疫治疗新时代。
抗肿瘤领域技术最前沿：免疫治疗
免疫治疗是当前抗肿瘤药物领域最前沿的治疗技术。免疫治疗主要包括抗肿瘤药物免疫治疗和细胞治疗。
免疫检查点抑制剂是特异性药物免疫治疗研发的热门靶点。已经上市的免疫检查点抑制剂主要有：CTLA-4抗体Liplimumab(施贵宝)，PD-1抗体Pembrolizumab(默克)、Nivolizumb(施贵宝)。
美国上市的免疫检查点抑制剂
来源：FDA，国金证券研究所
从市场前景看，Pembrolizumab和Nivolizumb在美国市场的销售价格大概在美元(mg)左右，患者每年平均使用成本为15万美元。
Pembrolizumab在年9月上市，年上半年的销售额达到1.1亿美元，根据EvaluatePharma的预测，Pembrolizumab在年有望实现40亿美元的销售额。
Nivolizumb在年12月上市，年上半年的销售额达到1.6亿美元，根据EvaluatePharma的预测，Pembrolizumab在年有望实60亿美元的销售额。
两个PD-1抗体的销售额年复合增速(‘15~’20)都预计超过80%，是开启肿瘤免疫治疗领域的生物重磅炸弹。
PD-1抗体作用机制
肿瘤细胞有逃避免疫应答的能力，要激活T细胞的抗肿瘤活性，保持其发现和攻击癌细胞的能力，其中一个办法是抑制可减弱免疫应答的受体。
PD-1(ProgrammedDeath-1,免疫检查点受体细胞程序性死亡蛋白1)是一种细胞膜蛋白受体,PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上，机体的淋巴免疫细胞就不再发挥作用，癌细胞便肆虐生长，而美国临床肿瘤学会(ASCO)会议发布的最新研究结果表明，多种药物都可阻止PD1和其配体PDL1之间的相互作用。PD-1/PD-L1免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。
PD-1抗体是专门设计用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药，能阻止PD-L1与PD-1结合，使淋巴细胞发挥免疫作用。肿瘤细胞存在于人体组织器官中，一旦被PD-1抗体攻击后，免疫细胞就可各个击破肿瘤细胞，因而就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广谱的，目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。
恒瑞医药率先研发国内第一个PD-1单抗
恒瑞医药于年1月提交了PD-1抗体(SHR)的临床试验申请,并在年5月进入快速审批通道，预计有望在年左右上市。
公司于年9月公告与Incyte(美国热门生物技术公司,主要从事具有肿瘤治疗和炎症治疗产品的研发和销售),达成里程金协议，将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体(代号“SHR”)项目有偿许可给美国Incyte公司，共同开发PD-1单抗SHR,Incyte将获得除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利。
协议规定首付款不低于万美元，同时总里程金不低于7.7亿美元。在销售提成方面,SHR在国外上市后,恒瑞将按照比例从其年销售额中提成。
PD-1单抗海外权益的转让，是恒瑞医药进入创新药+国际化的里程碑,抗肿瘤免疫治疗技术创新走在世界前沿，同时国际化战略进一步落地。
糖尿病研发管线实力雄厚，打造下一个重磅药系列
中国是糖尿病患者最多的国家
国际糖尿病联盟最新数据表明,全球每年有万人死于糖尿病，年全球糖尿病患病人数为3.8亿，到年将达到5.9亿，增长55%，其中新增加的糖尿病患者的2/3在发展中国家。未来10年发展中国家的糖尿病患者人数将以每年42%的速度增加，而中国已经成为全球糖尿病患者最多的国家。
胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一。对于Ι型糖尿病患者而言，胰岛素是惟一的治疗药物。此外，还有30%～40%的Ⅱ型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。胰岛素主要包括促分泌剂(磺酰脲类、非磺酰脲类)和胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类、双重活性受体激动剂)。
国内口服降糖药市场情况概览
近年来国际上针对II型糖尿病领域研究最热的小分子口服降糖药主要有格列汀类药物（DPP4抑制剂类）和格列净类药物（SGLT2抑制剂类）。
当前二甲双胍仍是国内最广泛使用的口服降糖药，其次为阿卡波糖，但新型口服降糖药DPP-4抑制剂也开始占据市场份额。
国内口服降糖药市场情况概览
来源：丁香园，国金证券研究所
DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，DPP-4的主要作用是分解体内的蛋白质，其中一种被DPP4分解的蛋白质叫做GLP-1,GLP-1可以以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP4失活从而不分解GLP-1的DPP4抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。
目前研究最为深入并已应用于临床的DPP4抑制剂有西格列汀（Sitagliptin,捷诺维,默克）、维格列汀（Vildagliptin,佳维乐,诺华）、沙格列汀（Saxagliptin,安立泽,施贵宝）、阿格列汀（Alogliptin尼欣那,武田）、利格列汀(Trajenta,欧唐宁,勃林格殷格翰)。
重磅在研药磷酸瑞格列汀片——DPP4抑制剂类
?恒瑞医药于年6月初向CFDA申报生产1.1类新药口服降糖药磷酸瑞格列汀片。瑞格列汀是DPP4抑制剂类药物，已申请了中国和全球（PCT）化合物专利，是第一种通过提高自身肌体能力控制血糖水平的新型治疗II型糖尿病药物，可用作单一治疗药物，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，副作用小等独特优势，所致胃肠道不良反应的发生率亦很低。
?瑞格列汀是默克的磷酸西他列汀(捷诺维)的“mebetter”药物，临床研究显示了磷酸瑞格列汀具有降血糖幅度大、维持时间长、安全性好、长期作用效果强的特点。此外，瑞格列汀作为第一个进入美国I期临床的国内小分子药物，是恒瑞医药创新技术和国际化布局的另一个体现。
?全球首个DPP4抑制剂捷诺维(磷酸西他列汀片)在6年上市,年销售额达到44亿美金,在我国医院收入为4万元,预计终端收入为2亿元。当前在中国上市的DPP4抑制剂主要有西格列汀、阿格列汀、利格列汀，均为外资企业进口药物，恒瑞的瑞格列汀有望成为国内第一个上市的DPP4抑制剂。
?除恒瑞医药的瑞格列汀外，国内申报DPP4抑制剂创新药的企业还包括江苏豪森的贝格列汀、山东轩竹医药的依格列汀、合肥立方制药、正大天晴首仿的阿格列汀。
重磅在研药脯氨酸恒格列净——SGLT2抑制剂类
?格列净类降糖药可使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，且降血糖机制不依赖胰岛素，临床研究显示格列净类药物的降糖效果好于格列汀类药物，因此格列净类药物作为一个2型糖尿病治疗的新靶点而倍受北京中科医院爆光北京哪家医院白癜风治得好